2023年2月8日，解放军总医院普通外科医学部陈纲教授团队受邀，在国际癌症控制联盟 (UICC) 官方期刊《国际癌症杂志（International Journal of Cancer）》(中科院1区，IF=7.316) 在线发表《如何逆转结直肠癌对免疫检查点抑制剂的耐药性：从机制到临床》的综述。
在过去10年里，以PD-1单克隆抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）显着延长了dMMR/MSI-H转移性结直肠癌（mCRC）患者的生存期。尽管FDA已批准ICIs用于dMMR/MSI-H mCRC患者的一线和二线治疗，但越来越多的证据表明有很大一部分dMMR/MSI-H mCRC患者对ICIs治疗表现为原发性耐药。不仅如此，最初对ICIs治疗敏感的患者也可能很快出现对ICIs治疗的继发性耐药，这意味着此类患者可能经历了多种机制介导的免疫逃逸。此外，绝大多数mCRC（95%）患者为pMMR/MSS状态，然而几乎所有pMMR/MSS mCRC患者都对ICIs治疗不敏感。因此，了解ICIs耐药的机制非常重要。
解放军总医院普外医学部派驻第七医学中心普通外科陈纲教授团队，在国家自然科学基金（No. 81970500, No. 81870393）的资助下，从基础到临床完成了系列研究工作。此次应邀撰文，不仅系统性综述了ICIs的作用机制及其在CRC中的治疗现状，而且还总结了可能的耐药机制，并将耐药机制分为原发性和获得性耐药。原发性耐药的可能机制包括新抗原耗竭、其他免疫抑制检查点过表达、抗原呈递途径缺陷、IFN-γ缺乏、免疫抑制细胞群、致癌途径介导的免疫抑制/排斥、肿瘤代谢和微生物群失调。获得性耐药的机制包括抗原呈递机制缺陷、IFN-γ缺乏、致癌途径介导的免疫抑制和其他抑制检查点的过表达。
最后，该团队总结了目前临床上有望规避耐药性的治疗策略，包括ICIs与化疗、放疗或靶向治疗的联合治疗、双重ICIs治疗、二次ICIs治疗、肠道微生物群治疗、肿瘤疫苗和ACT，以提高患者的反应率。肿瘤的复杂性和异质性以及肿瘤细胞以多种方式介导免疫逃逸的能力表明，需要针对各种靶点和途径进行个性化治疗，从而使每个患者获得更为可靠的临床效果。
图1 T细胞的激活和ICIs的作用机制。首先，肿瘤细胞的突变会产生肿瘤相关性新抗原，这些新抗原可被APC识别并激活TCR。随后，T细胞表面的共刺激分子CD28与肿瘤细胞上的CD80/CD86结合，促进T细胞的充分活化。T细胞活化后，共抑制分子PD-1/CTLA-4在T细胞上表达，其配体PD-L1/PD-L2/B7在肿瘤细胞上表达。这些分子诱导T细胞耗竭和免疫逃逸。因此，阻断这些共抑制分子PD-1/CTLA-4或其配体PD-L1可以逆转T细胞衰竭并增强抗肿瘤免疫反应。
图2 ICIs的原发性和获得性耐药机制。ICIs的原发性耐药机制很复杂，包括新抗原耗竭、T细胞耗竭（抑制性免疫检查点）、IFN-γ缺乏、免疫抑制细胞群、致癌途径介导的免疫抑制、肿瘤代谢和微生物群失调。ICIs获得性耐药的机制是抗原呈递途径缺陷、致癌途径介导的免疫抑制、IFN-γ缺乏和T细胞耗竭（抑制性免疫检查点）。淡紫色表示原发性耐药机制，棕色表示获得性耐药机制，灰色表示原发性和获得性耐药的共同机制。
