作者简介：高云阁，解放军第306医院，血液肿瘤科。
中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，炎症的症状和体征常不明显，病原菌及感染灶也不明确，发热可能是严重潜在感染的唯一征象，感染相关死亡率高，是血液肿瘤患者的急症。因此，肿瘤患者及临床医师应当了解中性粒细胞缺乏伴发热患者的相关风险、诊断方法和如何使用抗菌药物。
什么是中性粒细胞缺乏？
指外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)＜0.5×l09/L，或预计48小时后ANC＜0.5×l09/L；严重中性粒细胞缺乏指ANC＜0.1×l09/L。
粒缺伴发热的定义
指单次口腔温度测定≥38.3℃，或≥38.0℃持续超过1小时。中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度（和直肠检查），以防止定植于肠道的微生物进入周围黏膜和软组织。由于患者的临床表现差异较大，临床判断在决定患者是否需要抗菌药物治疗时起着关键性作用。即使患者不能满足上述定义，需要医生仔细甄别是否需要应用抗菌药物治疗，例如，对于全身状况不良的患者，尤其是老年患者应警惕感染时可能无发热或低体温表现。
对于粒缺的患者，发热可能是严重感染的唯一表现，因为炎症的症状和体征通常表现得不再明显。
哪些患者易发生粒缺伴发热？
患者在≥1个疗程化疗后发生粒缺伴发热几率高。血液系统恶性肿瘤发生比例高于实体肿瘤。
当外周血ANC＜0.5×109/L时，感染发生率可能达到95.3%~98.1%，造血系统恶性肿瘤患者粒缺伴感染相关死亡率高达11%。
粒缺伴发热的注意事项有哪些？
1、对粒缺伴发热患者进行风险评估，防不足和防多度是必要的。尽管经过经验性广谱抗菌药物治疗，大多数患者均可平稳度过中性粒细胞缺乏期，但也有少数患者可发生严重的并发症，甚至危及生命，粒缺伴发热患者给予给予重视。对于全身状况良好、粒细胞缺乏时间短暂的患者，临床工作中可能存在治疗过度的情况。
2、对患者进行风险评估：
高危患者：符合以下任一项标准均被认为是高危患者：严重中性粒细胞缺乏（ANC＜0.1×109/L）或预期粒缺持续＞7天，有任一种医学合并症（包括但并不限于）：血液动力学不稳定，口腔或胃肠道粘膜炎，吞咽困难，胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻；新发的神经系统改变或精神症状；血管内导管感染，尤其是导管隧道感染；新发的肺部浸润或低氧血症，或有潜在的慢性肺疾病；肝功能不全（定义为转氨酶水平＞5倍正常上限），肾功能不全（定义为肌酐清除率＜30ml/min)。
低危患者：中性粒细胞缺乏（ANC0.5×109/L）预期在7天内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻并且稳定。不符合上述低危标准的患者在临床上均应按照高危患者进行治疗，详细的病史询问和体格检查是对患者进行评估的基本工作。
粒缺伴发热实验室检查有哪些？
1、完整血细胞计数（CBC）；血肌酐和尿素氮水平；电解质、肝脏转氨酶和总胆红素测定等。并应至少每3天进行复查。
2、微生物学检查：应当重视血培养结果。做血培养时推荐至少同时行两套培养检查，如果存在中心静脉置管(CVC)，一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从外周静脉采集；如果无CVC，应采集不同部位静脉的两套血标本进行培养。如果患者经验性抗菌药物治疗后仍持续发热，可以每间隔2天进行1次重复培养。
3、其他微生物学检查：腹泻患者行粪便培养、艰难梭菌培养；可疑尿路感染行中段尿培养。呼吸道症状行痰标本涂片+细菌培养；胸部影像学检查有病因不明浸润行经支气管肺泡灌洗（BAL）取得下呼吸道标本。根据实际情况进行脑脊液培养，皮肤穿刺活检等检查。
4、影像学检查：对于有呼吸道症状和体征的患者应行胸部CT检查，以排除肺炎。有临床指征时，应对其他部位（头、鼻窦、腹部和盆腔）进行CT检查。
粒缺伴发热的治疗
粒缺伴发热患者，尽早进行经验性抗菌药物治疗，因为这些患者的感染有可能迅速进展。IDSA指南（2010）指出不论场所如何，保持临床警觉和立即治疗是治疗发热和/或感染中性粒细胞缺乏患者的通用方法。
初始经验性抗菌药物治疗目标是降低降低细菌感染所致的严重并发症和病死率。用药原则：覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果。经验性抗菌药物选择标准：具有杀菌活性；良好的安全性；抗假单胞菌活性。
高危患者：初始经验性抗菌药物治疗，需要住院治疗。静脉应用覆盖铜绿假单胞菌和其它严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物。推荐单一使用抗假单胞菌β内酰胺药物，包括：碳青霉烯类，头孢哌酮-舒巴坦，哌拉西林-他唑巴坦，头孢吡肟，头孢他啶。不推荐万古霉素（或其他抗G+菌药物）作为标准初始抗菌治疗。最常见的凝固酶阴性葡萄球菌病毒力弱，很少引起病情恶化，过度应用可能导致不必要的不良反应、肠球菌耐药、金葡菌敏感性下降，不能缩短发热时间或降低总病死率。
如何选择经验性抗菌药物治疗？
应认真分析感染的临床特点，考虑到所在地区乃至社区和所在医院的病原流行病学分布规律和耐药性规律，做出综合判断。
抗菌药物的调整：对于初始经验性治疗过程中，如果使用碳青霉烯疗效不佳的患者（除了考虑真菌和球菌感染以外，还要着重考虑非发酵菌感染的可能性），建议针对性地选用抗非发酵菌活性好的药物，如头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-三唑巴坦等。正在接受经验性口服或静脉治疗的低危门诊患者，如果其发热和临床症状在48小时内无好转。应该住院重新评估，并开始静脉应用广谱抗菌药物治疗。应用广谱抗菌素治疗4~7天后仍有持续或反复发热的高危患者和预计中性粒细胞缺乏持续＞10天的患者加用经验性抗真菌治疗。
